Neuron, eine führende neurowissenschaftliche Zeitschrift: Neue neuronale Mechanismen, durch die endogene Cannabinoide die Löschung des Angstgedächtnisses regulieren.

Eine wachsende Zahl von Veröffentlichungen deutet darauf hin, dass endogene Cannabinoide (eCBs) die Gedächtnislöschung fördern können, was sie zu potenziellen therapeutischen Zielen für Störungen mit Extinktionsdefiziten macht, einschließlich Angststörungen und posttraumatischer Belastungsstörung (PTSD). Trotz des großen Interesses an den extinktionsvermittelten Effekten der eCBs ist die neuronale Verschaltung, die diesen Verhaltensweisen zugrunde liegt, jedoch unklar.

Die Amygdala ist ein Bereich des Gehirns, der neuromodulatorisch gesteuert wird und für die Auslöschung von Angst entscheidend ist. Frühere Studien haben gezeigt, dass die eCB-Spiegel im basolateralen Nucleus der Amygdala (BLA) bei Nagetieren nach dem Auslöschen von Angst erhöht sind. Neuere Studien haben außerdem gezeigt, dass Neuronen im mPFC von Nagetieren (insbesondere im ventralen medialen PFC [vmPFC]/submarginalen Kortex) die Gedächtnislöschung durch Inputs in den BLA und benachbarte Strukturen steuern. direkte Gedächtnislöschung.

Kürzlich veröffentlichten Professor Andrew Holmes und Ozge Gunduz-Cinar (Erstautoren) von den National Institutes of Health und dem National Institute on Alcoholism and Alcoholism in der Fachzeitschrift Neuron Forschungsergebnisse, in denen das Team nachwies, dass eCBs während der Angstlöschung dynamisch in mPFC/BLA-Neuronen signalisieren und zur Gedächtnislöschung beitragen.


Neuron ist eine der wichtigsten akademischen Fachzeitschriften im gesamten Bereich der Neurowissenschaften.


1. Erregung der präfrontalen Amygdala fördert die Furchtauslöschung und erhöht die eCB-Spiegel der BLA

Nach einem Furchttraining mit anschließendem partiellem Furchtauslöschungstraining stellten die Forscher fest, dass eine leichte Aktivierung des mPFC/BL A bei den Testtieren mit Extinktionsextraktion zu einem geringeren Ausmaß an Einfrierverhalten führte. Gleichzeitig wiesen die Tiere in der BLA, die ein partielles Auslöschungstraining + Lichtaktivierung erhielten, höhere Werte von Arachidonsäureethanolamin (AEA) auf.

Diese vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass die optogenetische Stimulation des mPFC-BLA die Bildung von Rückzugserinnerungen fördert und zu einem Anstieg der AEA-Spiegel in der BLA führt. In Kombination mit einem CB1R-Antagonisten (SR141716A, Rimonabant) wurde außerdem gezeigt, dass die Stimulation von mPFC-Axonen in der BLA während des Extinktionstrainings die eCBs in der BLA mobilisiert, was wiederum die Extinktion über CB1R-vermittelte Signale erleichtert.

2. Dynamische Signalisierung von eCBs der Präfrontal-Amygdala während der Regression

Um ein besseres Verständnis der zeitlichen Dynamik der eCB-Signalgebung zu erlangen, verwendeten die Forscher einen genetisch kodierten GPCR-aktivierten eCB-basierten Biosensor (GRABeCB2.0), um die eCBs in mPFC/BL A-Neuronen während der Extinktion bei Tieren zu messen. Interessanterweise kam es während des Extinktionstrainings (50 Versuche) zu einer leichten Abnahme der GRABeCB2.0-Signale während der Einschaltphase des CS im Vergleich zum frühen Extinktionstraining (erste 5 Versuche), was sich in der späten Phase (letzte 5 Versuche) zeigte.

Am auffälligsten war ein signifikanter Anstieg der GRABeCB2.0-Signale im Zeitraum nach dem CS-Schließen. Im Vergleich zum frühen Extinktionstraining wurde dieser mit dem CS-Schließen verbundene Anstieg in der späten Phase abgeschwächt. die Feststellung, dass GRABeCB2. 0-Signale während der CS-Schließung zunahmen, deutet darauf hin, dass die eCBs im mPFC/BLA Signale aussenden, um die Erwartung von elektrokonvulsiven Unterlassungen während der Extinktion zu verfolgen - hoch in der frühen Phase der Extinktion, niedrig in der späten Phase und niedrig in der Zeit nach der Rezession.

3. Die eCB-CB1R-Signalübertragung reguliert die synaptische Neurotransmission in der Präfrontal-Amygdala

Ein Hauptmerkmal der eCBs ist ihre Fähigkeit, die präsynaptische Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat in mPFC-Neuronen zu hemmen, die in die BLA projizieren. Die CB1R-vermittelte Hemmung der synaptischen Glutamatfreisetzungswahrscheinlichkeit im mPFC und in der BLA wurde durch elektrophysiologische Aufzeichnung von lichtinduzierten exzitatorischen postsynaptischen Strömen (oEPSC) in BLA-Neuronen nachgewiesen. Zweitens wurde festgestellt, dass die Aktivierung von vmPFC/BLA-Synapsen ausreicht, um einen Anstieg der eCBs in der BLA zu bewirken und eine Langzeitdepression (LTD) der Glutamatfreisetzung an den mPFC/BLA-A-Synapsen zu erzeugen.

4. CRISPR-Cas9-Mutationen Cnr1 in der Präfrontal-Amygdala beeinträchtigen das Ausblenden des Gedächtnisses

Schließlich verwendeten die Forscher die CRISPR-Cas9-Technologie, um selektiv Cnr1 (Cannabinoidrezeptor) in mPFC/BL A-Neuronen zu verlieren. und bestätigten, dass die CRISPR-Cas9-Mutation zu einem Verlust der CB1R-vermittelten Hemmung der synaptischen Glutamatfreisetzung im mPFC/BLA führte. Auf Verhaltensebene zeigten Cnr1-Mutanten und Kontrollmäuse während des Furchttrainings und der Extinktion konsistente Verhaltenseffekte, jedoch zeigten die Mutantenmäuse in Extinktionserholungstests signifikant höhere Freezing-Werte als die Kontrollmäuse, obwohl diese Extinktionsbeeinträchtigung vorübergehend und spezifisch für den vmPFC/BLA-Weg war.

Die vorliegende Studie stellt einen wichtigen Fortschritt in unserem Verständnis der neuronalen Substrate dar, über die eCBs die Furchtauslöschung durch ihre Signalwirkung regulieren. Eine der wichtigsten neuen Erkenntnisse stammt aus GRABeCB2.0 Biosensor-Aufzeichnungen von eCBs.

Zusammenfassend schlägt diese Studie ein neuartiges Modell vor, in dem die Aktivierung von mPFC/BLA-Neuronen während der Furchterlöschung eCBs in der BLA mobilisiert, die wiederum dynamisch an diese Neuronen Änderungen der CS-Elektroschock-assoziierten Lernerwartungen melden, um die Verkörperung von Löscherinnerungen zu unterstützen. Dies ist eine wichtige Grundlage für unser Verständnis der neuronalen Schaltkreismechanismen, die hinter den pro-absorbierenden Effekten von eCBs stehen, und deutet auf eine wichtige Rolle für endogene Cannabinoide bei der Behandlung psychiatrischer Störungen wie Angststörungen und PTBS hin.