Nel campo della ricerca sull’anti-invecchiamento, il ruolo del NAD+ sta ricevendo un’attenzione crescente. Questa molecola, ampiamente presente all’interno delle cellule, non è solo un attore centrale nel metabolismo energetico, ma svolge anche un ruolo chiave nel mantenimento dell’omeostasi cellulare e nella risposta ai danni legati all’età. Con l’avanzare dell’età, il calo dei livelli di NAD+ è strettamente collegato a vari peggioramenti fisiologici, e aumentare i livelli di NAD+ attraverso approcci scientifici è diventato un importante filone di ricerca per rallentare il processo di invecchiamento.

Tuttavia, poiché “NAD+ e anti-invecchiamento” sta diventando un argomento di grande discussione e gli integratori correlati stanno inondando il mercato, sorgono molte domande: perché alcune persone avvertono un aumento significativo di energia dopo aver assunto i precursori di NAD+, mentre altre ne vedono pochi effetti? La cosiddetta “dose ottimale” è davvero valida per tutti? I principi scientifici sottostanti sono solidi e quali precauzioni dovrebbero essere adottate?

Recentemente, il ricercatore indipendente Faruk Alpay ha pubblicato, il 23 luglio 2025, uno studio intitolato “Boosting NAD+ for Anti-Aging: Mechanisms, Interventions, and Opportunities”. Questo lavoro ha esaminato sistematicamente il ruolo centrale del nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) nel processo di invecchiamento, insieme alle basi scientifiche e alle strategie pratiche per ritardare l’invecchiamento modulando i livelli di NAD+. Può fornire informazioni autorevoli per rispondere a queste domande e permetterci di comprendere meglio questa tendenza nell’anti-invecchiamento.


1. Le funzioni biologiche del NAD+ e il suo legame con l’invecchiamento

Il NAD+ è una coenzima altamente conservata all’interno delle cellule, con due funzioni principali. In primo luogo, agisce come partecipante chiave nelle reazioni redox, trasferendo elettroni durante la glicolisi, il ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA) e la fosforilazione ossidativa, fornendo così le basi per la produzione di energia sotto forma di ATP. In secondo luogo, funge da substrato per diverse famiglie enzimatiche, tra cui sirtuine, polimerasi poli(ADP-ribosio) (PARPs) e CD38, che regolano l’espressione genica, la riparazione del DNA, le risposte immunitarie e altri processi fisiologici critici.

La famiglia delle sirtuine (SIRT1–SIRT7) dipende dal NAD+ per funzionare. Ad esempio, SIRT1 influenza l’attività mitocondriale regolando l’espressione di geni correlati al metabolismo, mentre SIRT3 aiuta a mantenere l’omeostasi mitocondriale e a ridurre i danni ossidativi. Entrambe le funzioni sono direttamente collegate al rallentamento dell’invecchiamento. Le PARPs rilevano e riparano principalmente i danni al DNA; quando le cellule sono esposte a stress ossidativo o radiazioni, le PARPs vengono attivate e consumano grandi quantità di NAD+ per avviare i meccanismi di riparazione. CD38, un enzima principale consumatore di NAD+ nelle cellule immunitarie, diventa significativamente più attivo durante l’infiammazione cronica, accelerando la degradazione del NAD+.

L’invecchiamento provoca un marcato calo dei livelli di NAD+. Le ricerche mostrano che, verso la mezza età, i livelli di NAD+ nel sangue e in vari tessuti diminuiscono di circa il 50% rispetto alla giovinezza e continuano a calare con l’avanzare dell’età. Questo calo è il risultato di molteplici fattori: il danno accumulato al DNA attiva cronicamente le PARPs, aumentando il consumo di NAD+; l’infiammazione cronica legata all’età (nota anche come inflammaging) induce un’elevata espressione di CD38 nelle cellule immunitarie, esaurendo ulteriormente il NAD+; nel frattempo, l’attività degli enzimi chiave nelle vie di sintesi del NAD+, come NAMPT, diminuisce con l’età, riducendo la capacità biosintetica. Inoltre, l’invecchiamento del microbioma intestinale può ridurre la disponibilità di precursori di NAD+, creando un circolo vizioso.

Il calo dei livelli di NAD+ innesca una cascata di effetti negativi: un’attività insufficiente delle sirtuine riduce la resistenza cellulare allo stress e compromette la funzione mitocondriale; l’efficienza della riparazione del DNA mediata dalle PARPs diminuisce, portando a maggiore instabilità genomica; e la disfunzione metabolica favorisce lo stress ossidativo e il rilascio di fattori infiammatori, stimolando ulteriormente l’espressione di CD38. Complessivamente, questi cambiamenti aggravano i fenotipi legati all’invecchiamento, come resistenza all’insulina, debolezza muscolare e declino cognitivo. Evidenze sperimentali confermano che abbassare artificialmente i livelli di NAD+ nei giovani animali può indurre caratteristiche fisiologiche simili all’invecchiamento precoce.


2. Strategie per aumentare i livelli di NAD+

Considerando il declino dei livelli di NAD+ legato all’età, sono state sviluppate diverse strategie di intervento, tra cui la supplementazione con precursori, modifiche dello stile di vita e l’inibizione degli enzimi che consumano NAD+.

2.1 Supplementazione con precursori di NAD+

La supplementazione con precursori di NAD+ è uno degli approcci più diretti ed efficaci. Nicotinamide riboside (NR) e Nicotinamide mononucleotide (NMN) sono i precursori più studiati.

Il NR è un derivato della vitamina B3 che può essere assorbito e convertito in NAD+ tramite il salvage pathway. Studi sugli animali mostrano che la supplementazione di NR in topi anziani migliora la resistenza muscolare, la funzione delle cellule staminali neuronali e la durata della vita, aumentando la mediana di circa il 5 %. Studi clinici sull’uomo confermano che la supplementazione quotidiana di 500–2000 mg di NR aumenta i livelli di NAD+ nel sangue dal 60 % al 200 %, con buona sicurezza. Alcuni partecipanti hanno anche riportato una riduzione della pressione sanguigna e dei marker infiammatori.

Il NMN, un intermedio nella biosintesi del NAD+, ha dimostrato anch’esso alta efficacia. È stato identificato un trasportatore specifico di NMN (Slc12a8) nell’intestino, che ne consente un’assorbimento efficace. La supplementazione a lungo termine di NMN nei topi ha migliorato la sensibilità all’insulina, aumentato il metabolismo energetico, ritardato la perdita di densità ossea e preservato la vista. Negli studi sull’uomo, donne prediabetiche che hanno assunto 250 mg di NMN al giorno per 10 settimane hanno mostrato un miglioramento del 25 % della sensibilità muscolare all’insulina, mentre adulti di mezza età in buona salute hanno ottenuto un aumento della capacità aerobica e del VO₂ max.

2.2 Interventi sullo stile di vita

Le modifiche dello stile di vita giocano un ruolo importante anche nella regolazione del metabolismo del NAD+.

La restrizione calorica (riduzione del 20 %–40 % delle calorie) aumenta l’espressione di NAMPT, migliora il riciclo del NAD+ e attiva le sirtuine, simulando effetti di longevità.

L’esercizio fisico aumenta il consumo muscolare di NADH, eleva il rapporto NAD+/NADH e stimola l’attività di NAMPT, aumentando così i livelli di NAD+ nei muscoli. Gli studi dimostrano che le persone che si allenano regolarmente esprimono più geni legati al NAD+ nei muscoli, supportando profili metabolici più giovani.

La composizione della dieta è anch’essa rilevante. Diete ricche di zuccheri e grassi riducono i livelli di NAD+ nei tessuti, mentre alimenti ricchi di polifenoli (come apigenina e quercetina) inibiscono l’attività di CD38, riducendo il consumo di NAD+. Composti come il resveratrolo, pur non aumentando direttamente il NAD+, attivano le sirtuine e possono agire in sinergia con i precursori di NAD+.

2.3 Inibizione degli enzimi che consumano NAD+

Un’altra strategia consiste nel ridurre la degradazione del NAD+.

Gli inibitori di CD38, come la piccola molecola 78c, hanno mostrato risultati promettenti negli studi sugli animali, ripristinando i livelli di NAD+, migliorando la salute metabolica e aumentando la mediana di vita nei topi maschi di circa il 10 %.

Tuttavia, poiché CD38 ha un ruolo importante nella segnalazione del calcio nelle cellule immunitarie, un’inibizione a lungo termine potrebbe compromettere la funzione immunitaria. Gli approcci futuri potrebbero includere inibitori specifici per tessuto o protocolli di trattamento intermittente.

2.4 Benefici potenziali della supplementazione diretta di NAD+

Oltre alla supplementazione con precursori, studi recenti hanno esplorato la fattibilità e gli effetti della supplementazione diretta di NAD+ per via orale o endovenosa. Sebbene la molecola di NAD+ sia relativamente grande e l’assorbimento orale limitato, alcuni studi preliminari su animali e umani suggeriscono che l’assunzione diretta di NAD+ possa aumentare i livelli ematici e tissutali di NAD+ a breve termine, portando benefici per la salute:

Aumento rapido del metabolismo energetico: osservazioni cliniche indicano che i supplementi orali di NAD+ possono elevare le concentrazioni nel sangue in poche ore o giorni, con miglioramenti riportati in energia e resistenza.

Miglioramento del sonno e delle funzioni cognitive: studi preliminari suggeriscono che il NAD+ possa influenzare la regolazione del ritmo circadiano, migliorando la qualità del sonno e la concentrazione in alcuni individui.

Effetti neuroprotettivi: la somministrazione endovenosa di NAD+ è stata testata clinicamente, mostrando potenzialità nel supporto delle prestazioni cognitive e nella riduzione della fatica.

Supporto alla riparazione cellulare e alla detossificazione: la supplementazione diretta di NAD+ è stata collegata a una maggiore attività degli enzimi coinvolti nella riparazione del DNA e nella detossificazione epatica.

La biodisponibilità del NAD+ orale rimane oggetto di dibattito, poiché gran parte può degradarsi nel tratto digestivo, e solo una frazione convertita in forme utilizzabili. Per superare questa limitazione, i ricercatori stanno studiando metodi avanzati di somministrazione, come formulazioni liposomiali, somministrazione sublinguale e infusioni endovenose per migliorarne l’efficacia.

In generale, sebbene la supplementazione diretta di NAD+ sia ancora agli inizi della ricerca, si presenta come un complemento promettente o alternativa agli approcci basati sui precursori e sta attirando un interesse crescente da parte di scienziati e consumatori.


3. Effetti sulla salute degli interventi con NAD+

L’aumento dei livelli di NAD+ ha dimostrato benefici anti-invecchiamento su diversi sistemi fisiologici.

Regolazione metabolica: I precursori di NAD+ attivano SIRT1 e SIRT3, promuovendo l’ossidazione degli acidi grassi e migliorando la segnalazione dell’insulina. Studi su animali mostrano che la supplementazione con NR e NMN può alleviare la resistenza all’insulina e la steatosi epatica indotta da diete ad alto contenuto di grassi. Negli studi umani, NMN ha migliorato il controllo glicemico nei pazienti prediabetici, mentre NR ha ridotto i livelli di trigliceridi negli individui obesi.

Benefici cardiovascolari: L’aumento di NAD+ migliora la funzione endoteliale vascolare. Nei topi anziani, la supplementazione con NMN ha ripristinato la dilatazione della carotide a livelli vicini a quelli dei topi giovani, mediata dall’attivazione di SIRT1 sulla NOS endoteliale (eNOS). Negli uomini di mezza età, l’assunzione di NR ha portato a una riduzione di 5 mmHg della pressione arteriosa sistolica e a minore rigidità arteriosa. L’uso a lungo termine potrebbe ridurre il rischio di malattie cardiovascolari di circa il 25 %.

Effetti neuroprotettivi: Gli interventi con NAD+ supportano la salute del sistema nervoso. Nei modelli murini di Alzheimer, NMN e NR hanno ridotto la fosforilazione della proteina tau e l’infiammazione neuronale, preservando la struttura sinaptica e migliorando la memoria. I pazienti con Parkinson che assumono NR hanno mostrato un aumento di NAD+ nel liquido cerebrospinale e miglioramenti nei biomarcatori mitocondriali. Nei pazienti rari con atassia-telangiectasia, NR ha alleviato i sintomi neurologici e migliorato la funzione immunitaria.

Supporto a muscoli e sistema immunitario: Nei topi anziani che hanno ricevuto NR, la proliferazione e la capacità riparativa delle cellule staminali muscolari sono aumentate, migliorando la resistenza fisica. Negli esseri umani, NR ha ridotto i marker pro-infiammatori (IL-6, IL-5, ecc.) del 50–70 %, dimostrando un potenziale immunomodulatore.

È importante notare che gli interventi con NAD+ non rappresentano una cura miracolosa contro l’invecchiamento. L’invecchiamento coinvolge diversi meccanismi, tra cui l’accorciamento dei telomeri e l’esaurimento delle cellule staminali, e il NAD+ rappresenta solo un aspetto. Le strategie future potrebbero essere più efficaci se combinate con senolitici, inibitori mTOR e altri approcci anti-invecchiamento per creare un intervento completo.


4. Conclusione

La ricerca sul metabolismo del NAD+ ha identificato obiettivi importanti per le interventi anti-invecchiamento. Le evidenze attuali indicano che la supplementazione con precursori, modifiche dello stile di vita o l’inibizione degli enzimi consumatori di NAD+ possono aumentare in modo sicuro ed efficace i livelli di NAD+, migliorando la funzione dei sistemi metabolico, cardiovascolare e nervoso. Sebbene permangano domande su dosaggi ottimali e sicurezza a lungo termine, gli interventi con NAD+ hanno dimostrato un potenziale significativo.

Gli studi futuri dovrebbero concentrarsi su: determinare le migliori strategie di intervento per diverse popolazioni (età, genotipo), esplorare gli effetti sinergici del NAD+ con altri target anti-invecchiamento e valutare l’impatto degli interventi a lungo termine sulla durata della vita in buona salute. Con il progredire della ricerca, la modulazione di NAD+ diventerà probabilmente un approccio clinico di routine per ralentare l’invecchiamento e prevenire le malattie legate all’età, aiutando le persone a vivere non solo più a lungo, ma anche più sane e con maggiore qualità della vita.