Récemment, Cancer Cell International a publié une revue complète examinant le potentiel du cannabidiol (CBD) comme traitement du cancer du foie. S’appuyant sur des preuves issues de 16 études précliniques, la revue analyse systématiquement les mécanismes multi-cibles du CBD dans le carcinome hépatocellulaire (CHC), notamment l’induction de l’apoptose, la régulation de l’autophagie, l’inhibition des métastases et la modulation du microenvironnement tumoral (TME). Voici un aperçu détaillé des résultats et de ce qu’ils pourraient signifier pour les futures thérapies contre le cancer du foie.


Le potentiel du CBD dans le traitement du cancer du foie : mécanismes et preuves

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l’une des principales causes de décès par cancer dans le monde, avec un taux de survie à cinq ans restant faible en raison d’un diagnostic tardif et de la résistance aux traitements. Des recherches récentes ont mis en évidence que le cannabidiol (CBD), un composant non psychoactif de la famille des cannabinoïdes, offre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le CHC grâce à ses mécanismes antitumoraux multi-cibles uniques.

Le CHC étant caractérisé par un mauvais pronostic et des options thérapeutiques limitées, le CBD est devenu un sujet d’intérêt en raison de ses propriétés antitumorales multi-cibles. Cet article analyse 16 études (10 in vitro, 4 sur animaux, 2 cliniques) pour explorer les mécanismes d’action du CBD et les défis de sa traduction clinique.


I. Preuves clés des mécanismes antitumoraux directs

1. Induction de l'apoptose et de la pyroptose

Apoptose mitochondriale médiée par PPARγ : Guindé et al. (2009) ont observé que le cannabinoïde synthétique WIN 55,212-2 (analogue du CBD) active PPARγ dans les cellules HepG2, augmente Bax, réduit Bcl-2, et provoque une perte du potentiel membranaire mitochondrial ainsi que l’activation des caspases.

Pyroptose dépendante de GSDME (mort cellulaire inflammatoire programmée) : Shangguan et al. (2021) ont démontré que le CBD déclenche la pyroptose dans les cellules HepG2, Huh7 et les modèles murins via la coupure de GSDME par la caspase-3, tout en inhibant la voie métabolique ATF4-IGFBP1-Akt du cancer.

2. Inhibition de la métastase et de l’invasion

Blocage des métalloprotéinases matricielles (MMP) : Pourkhalili et al. (2013) ont montré que les agonistes des récepteurs cannabinoïdes ACEA et CB65 réduisent significativement l’expression de MMP-2/MMP-9 dans les cellules HepG2 (à 20 nM), inhibant ainsi leur capacité invasive.

Régulation de la transition EMT : Les études animales indiquent que le CBD réduit la métastase du cancer du foie en inhibant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT).

3. Régulation bidirectionnelle des récepteurs cannabinoïdes

CB1 (pro-tumoral) vs CB2 (anti-tumoral) : Suk et al. (2016), dans un modèle murin de cancer hépatique induit par DEN, ont découvert que l’activation de CB1 favorise la croissance tumorale via FOXM1 et IDO2, tandis que CB2 stimule les lymphocytes T antitumoraux et inhibe la progression.

Validation sur tissu humain : Yang et al. (2019) ont analysé 67 cas de patients atteints d’HCC et constaté une baisse de l’expression de CB1 et une hausse de CB2 dans les tissus tumoraux, associées à un déséquilibre du métabolisme de la céramide — suggérant un potentiel thérapeutique ciblé sur les récepteurs.


II. Découvertes révolutionnaires sur la synergie avec la chimiothérapie

4. Sensibilisation au sorafénib/cabozantinib

Stress du RE et activation de p53 : Jeon et al. (2023) ont démontré que le CBD (0–100 μM) combiné au cabozantinib dans les cellules HepG2/Hep3B induisait un stress du réticulum endoplasmique (RE) et une phosphorylation de p53, augmentant significativement l’apoptose, indépendamment des protéines classiques de l’apoptose (Bax/Bcl-2).

Surmonter la résistance aux médicaments : Des études précliniques suggèrent que le CBD pourrait inhiber les protéines de résistance multidrogue (P-gp, BCRP), augmentant l’accumulation intracellulaire d’agents chimiothérapeutiques, bien que cela nécessite une validation dans des modèles de cancer du foie.

5. Renforcement de l’efficacité de TRAIL

Pelletier et al. (2010) ont montré que le cannabinoïde synthétique WIN associé à TRAIL (ligand inducteur d’apoptose lié au facteur de nécrose tumorale) inversait la résistance à TRAIL et déclenchait une apoptose synergique dans les cellules HepG2 via l’activation de l’axe CHOP-DR5.


III. Obstacles et solutions à la traduction clinique

6. Risque d’hépatotoxicité

Des doses élevées de CBD (>20 mg/kg/jour) peuvent augmenter les enzymes hépatiques (ALT/AST), une surveillance étant particulièrement nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

7. Interactions médicamenteuses

Le CBD est métabolisé par les enzymes hépatiques CYP3A4/CYP2C19, ce qui peut augmenter la concentration sanguine des médicaments co-administrés (comme le sorafénib).

8. Innovation des systèmes de délivrance

Les nanotransporteurs lipidiques peuvent améliorer la faible biodisponibilité orale et le métabolisme rapide du CBD.


IV. Conclusion

Le CBD, grâce à ses activités antitumorales multiples — induction de l'apoptose et de la pyroptose, régulation de l'autophagie, inhibition de la métastase et perturbation des voies de signalisation favorisant les tumeurs comme PI3K/Akt/mTOR — apparaît comme un agent thérapeutique prometteur pour le CHC. Au-delà des interactions avec les récepteurs cannabinoïdes classiques, le CBD cible également des voies moléculaires alternatives telles que TRPV1 et PPARγ, élargissant ainsi sa pertinence thérapeutique.

Il est important de noter que le CBD améliore l'efficacité de chimiothérapies comme le sorafénib et le cabozantinib en favorisant le stress du RE et l'activation de p53, ce qui suggère son rôle potentiel de chimiosensibilisateur. Des preuves préliminaires indiquent également que le CBD pourrait contrer la résistance multidrogue en modulant les transporteurs d'efflux (P-glycoprotéine, BCRP), bien que cela reste à confirmer dans des modèles de CHC.

Malgré ces effets prometteurs, les préoccupations concernant l’hépatotoxicité et les interactions médicamenteuses nécessitent une attention clinique particulière. Le métabolisme du CBD par les cytochromes P450 hépatiques pourrait interférer avec les thérapies anticancéreuses standard et son profil hépatique doit être étroitement surveillé.

Dans l’ensemble, bien que les données précliniques soutiennent fortement le potentiel thérapeutique du CBD dans le CHC, des essais cliniques rigoureux sont nécessaires pour en confirmer l’efficacité, la sécurité, les stratégies de dosage optimales et les effets à long terme. Si ces résultats sont confirmés, le CBD pourrait représenter une approche innovante de la prise en charge du CHC.