Neuron, une revue de neurosciences de premier plan : de nouveaux mécanismes neuronaux par lesquels les cannabinoïdes endogènes régulent l'extinction de la mémoire de peur.

De plus en plus d'études suggèrent que les cannabinoïdes endogènes (eCB) peuvent favoriser l'extinction de la mémoire, ce qui en fait des cibles thérapeutiques potentielles pour les troubles liés à l'extinction, notamment les troubles anxieux et le syndrome de stress post-traumatique (SSPT). Cependant, malgré le grand intérêt que suscitent les effets des eCBs sur l'extinction, les circuits neuronaux qui sous-tendent ces comportements ne sont pas clairs.

L'amygdale est une zone du cerveau sous contrôle neuromodulatoire qui joue un rôle essentiel dans l'extinction de la peur. Des études antérieures ont montré que les niveaux d'eCB dans le noyau basolatéral de l'amygdale (BLA) chez les rongeurs sont élevés après l'extinction de la peur. Des études récentes ont également montré que les neurones du mPFC des rongeurs (en particulier le PFC médian ventral [vmPFC]/cortex submarginal) dirigent l'extinction de la mémoire par l'intermédiaire d'entrées dans le BLA et les structures avoisinantes.

Récemment, le professeur Andrew Holmes et Ozge Gunduz-Cinar (premiers auteurs) des National Institutes of Health et du National Institute on Alcoholism and Alcoholism ont publié une recherche dans Neuron dans laquelle l'équipe a démontré que les eCBs se signalent de manière dynamique dans les neurones mPFC/BLA pendant l'extinction de la peur et contribuent à l'extinction de la mémoire.


Neuron est l'une des revues académiques les plus importantes dans le domaine des neurosciences.


1. L'excitation de l'amygdale préfrontale favorise l'extinction de la peur et augmente les niveaux d'eCBs BLA.

Après un entraînement à la peur suivi d'un entraînement à l'extinction partielle de la peur, les chercheurs ont constaté que l'activation légère du mPFC/BL A chez les espèces testées pour l'extraction de l'extinction produisait des niveaux inférieurs de comportement de congélation. Par ailleurs, les animaux du groupe BLA ayant reçu un entraînement dissipatif partiel + activation lumineuse présentaient des niveaux plus élevés d'acide arachidonique et d'éthanolamine (AEA).

Ces données préliminaires suggèrent que la stimulation optogénétique du mPFC-BLA favorise la formation de souvenirs lointains et entraîne une augmentation des niveaux d'AEA dans la BLA. En combinaison avec un antagoniste du CB1R (SR141716A, rimonabant), il a été démontré que la stimulation des axones du mPFC dans la BLA pendant l'entraînement à l'extinction mobilise les eCB de la BLA, ce qui facilite l'extinction par le biais de la signalisation médiée par le CB1R.

2. Signalisation dynamique des eCBs de l'amygdale préfrontale pendant la régression

Afin de mieux comprendre la dynamique temporelle de la signalisation des eCBs, les chercheurs ont utilisé un biocapteur codé génétiquement et activé par un GPCR (GRABeCB2.0) pour mesurer les eCBs dans les neurones mPFC/BL A pendant l'extinction chez l'animal. Il est intéressant de noter qu'au cours de l'entraînement à l'extinction (50 essais), les signaux GRABeCB2.0 ont légèrement diminué pendant la période d'activation du CS par rapport au début (5 premiers essais) de l'entraînement à l'extinction, ce qui était évident pendant la période tardive (5 derniers essais).

Le plus frappant est l'augmentation significative des signaux GRABeCB2.0 dans la période suivant la fermeture du CS. et par rapport à l'entraînement à l'extinction précoce, cette augmentation associée à la fermeture du CS a été atténuée dans la phase tardive. la constatation que les signaux GRABeCB2. 0 augmentent pendant la fermeture du CS suggère que les eCBs peuvent envoyer des signaux dans le mPFC/BLA pour garder une trace de l'attente d'omissions électroconvulsives pendant l'extinction - élevée dans la phase précoce de l'extinction, faible dans la phase tardive. et faible dans la période de post-récession.

3. La signalisation eCB-CB1R régule la neurotransmission synaptique préfrontal-amygdale

L'une des principales caractéristiques des eCB est leur capacité à inhiber la libération présynaptique du glutamate, un neurotransmetteur, dans les neurones du mPFC qui se projettent vers la BLA. L'inhibition médiée par les CB1R de la probabilité de libération synaptique de glutamate dans le mPFC/BLA a été mise en évidence par l'enregistrement électrophysiologique de courants postsynaptiques excitateurs provoqués par la lumière (oEPSC) dans les neurones de la BLA. Deuxièmement, l'activation des synapses vmPFC/BLA s'est également avérée suffisante pour provoquer une augmentation des eCBs BLA et produire une dépression à long terme (LTD) de la libération de glutamate au niveau des synapses mPFC/BLA A.

4. Les mutations CRISPR-Cas9 du Cnr1 de l'amygdale préfrontale entravent l'évanouissement de la mémoire

Enfin, les chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour perdre sélectivement le Cnr1 (récepteur cannabinoïde) dans les neurones du mPFC/BL A. Ils ont confirmé que la mutation CRISPR-Cas9 entraînait une perte de l'inhibition de la libération synaptique de glutamate médiée par le CB1R dans le mPFC/BLA. Sur le plan comportemental, les souris mutantes Cnr1 et les souris témoins ont montré des effets comportementaux cohérents lors de l'apprentissage de la peur et de l'extinction, mais les souris mutantes ont montré des niveaux de gel significativement plus élevés dans les essais de récupération de l'extinction que les témoins, bien que cette déficience de l'extinction ait été transitoire et spécifique à la voie vmPFC/BLA.

La présente étude constitue une avancée importante dans notre compréhension des substrats neuronaux par lesquels les eCBs régulent l'extinction de la peur par leur signalisation. L'une des principales découvertes découle des enregistrements des eCB par le biocapteur GRABeCB2.0.

En résumé, cette étude propose un nouveau modèle dans lequel l'engagement des neurones mPFC/BLA pendant l'extinction de la peur mobilise les eCB dans la BLA, qui à leur tour signalent dynamiquement à ces neurones les changements dans les attentes d'apprentissage associées aux électrochocs du CS pour soutenir l'incarnation des souvenirs d'extinction. Ces résultats constituent une base importante pour notre compréhension des mécanismes des circuits neuronaux à l'origine des effets pro-absorptifs des eCB, suggérant un rôle important pour les cannabinoïdes endogènes dans le traitement des troubles psychiatriques tels que les troubles anxieux et le syndrome de stress post-traumatique (SSPT).