Université de Flinders : Système cannabinoïde endogène ciblé pour les douleurs abdominales dans le syndrome du côlon irritable.

Les troubles de l'interaction intestin-cerveau (TCI) sont un groupe de troubles caractérisés par des symptômes gastro-intestinaux chroniques ou récurrents sans anomalies organiques sous-jacentes. Les TCI sont très répandus dans le monde, ont un impact négatif sur la qualité de vie des patients, sont l'un des principaux motifs de recours aux soins et entraînent des coûts de santé considérables.


Le 27 septembre 2022, Stuart M. Brierley et son équipe de l'Université Flinders, en Australie, ont publié une étude intitulée Targeting the endocannabinoid system for the treatment of abdominal pain in irritable bowel syndrome dans la revue Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF : 29.848).

Points forts de la recherche :

La prise en charge de la douleur abdominale dans les troubles de l'interaction entre l'intestin et le cerveau, y compris le syndrome du côlon irritable (SCI), est difficile.

Le cannabis et les cannabinoïdes sont de plus en plus utilisés par les patients comme thérapie alternative pour le traitement de la douleur du SII et de l'altération des habitudes intestinales.

Le cannabis agit sur les récepteurs cannabinoïdes (CB1 et CB2) du système endocannabinoïde (SEC), qui comprend les ligands de ces récepteurs, l'adénosine et l'acide 2-arachidonique glycérolique, ainsi que les enzymes de biosynthèse et de dégradation de ces ligands.

4.l'ECS est une thérapie de ciblage moléculaire logique pour le traitement du SII qui régule la dynamique gastro-intestinale, la sécrétion, la fonction de barrière, l'inflammation, le microbiote intestinal et la sensibilité viscérale.

Les thérapies cannabinoïdes ont été développées mais leur utilisation est limitée dans le traitement de la douleur du SII. Les effets du cannabis n'ont pas fait l'objet d'un examen rigoureux dans le cadre d'essais cliniques à grande échelle, dont la nécessité est urgente.

6) Des données probantes confirment les propriétés analgésiques présumées des agonistes des récepteurs CB2 restreints au niveau périphérique pour le SII. Les thérapies futures pourraient cibler d'autres composants du SCE pour le traitement du SII et d'autres troubles de l'interaction intestin-cerveau.

Principaux résultats :

Les DGBI sont définis et classés selon le consensus de Rome et sont basés sur une source présumée de symptômes et un profil de symptômes.Le trouble le plus connu des DGBI est le syndrome de l'intestin irritable (SII), qui est caractérisé par des douleurs abdominales chroniques associées à des habitudes intestinales altérées. La douleur est un symptôme clé dans plusieurs autres DGBI, comme la douleur thoracique fonctionnelle, le syndrome de douleur épigastrique, la douleur biliaire, la douleur anorectale et la douleur abdominale centrale. Dans nombre de ces troubles, l'hypersensibilité viscérale due à la perturbation des interactions intestin-cerveau est impliquée dans la pathogenèse de la douleur. Dans les DGBI, des agents pharmacothérapeutiques à action périphérique et centrale sont utilisés pour traiter la douleur sénile chez l'homme.

Les douleurs abdominales sont souvent considérées comme le plus gros mal de tête des patients, un facteur prédictif clé de l'impact de la maladie et de l'utilisation des soins de santé, et le symptôme le plus difficile à gérer. En raison des difficultés de prise en charge des douleurs abdominales, de nombreux patients se sont tournés vers le cannabis comme méthode de traitement alternative en raison de ses propriétés bénéfiques perçues. Le cannabis et les substances de type cannabinoïde, comme le cannabidiol (CBD), sont de plus en plus disponibles, universellement acceptés et largement utilisés à des fins récréatives et médicales, notamment dans les pays et/ou régions où le cannabis est légal ou dépénalisé. Le cannabis agit sur les récepteurs du système endocannabinoïde (SCE), un système de signalisation endogène à médiation lipidique impliqué dans le contrôle d'une variété de fonctions gastro-intestinales telles que la motilité, la fonction barrière, l'inflammation et la signalisation entre l'intestin et le cerveau.

Cette revue résume les connaissances actuelles sur l'ECS et comment il peut potentiellement servir de cible thérapeutique moléculaire pour le traitement des douleurs abdominales dans le SII et d'autres DGBIs.

Les structures cristallines, l'activation et les mécanismes de signalisation de CB1 et CB2 ont été étudiés ces dernières années. En particulier, la structure du CB2 humain révèle comment les petites molécules diffèrent dans leurs effets sur CB2 et CB1, le récepteur dominant exprimé sur les neurones du système nerveux. En outre, on a découvert que CB1 était localisé de manière intracellulaire dans les mitochondries des neurones et des astrocytes, ce qui entraîne une régulation des circuits neuronaux par les récepteurs CB1, spécifique à chaque cellule.CB1 était exprimé en plus grande quantité que CB2 dans les ganglions de la racine dorsale et le système nerveux entérique (ENS) des souris et des rats.CB2 était principalement exprimé dans les cellules immunitaires et les tissus périphériques, y compris la muqueuse colique, en particulier l'épithélium, où les isoformes CB2A sont prédominantes. Selon les études animales, CB2 est également exprimé sur les neurones centraux et périphériques, y compris les neurones de l'ENS et les neurones sensoriels primaires viscéraux innervant l'intestin.

Les récepteurs cannabinoïdes sont couplés aux protéines Gi/o et, lorsqu'ils sont activés, entraînent une inhibition de l'adénylate cyclase et une réduction de la production d'AMP cyclique (AMPc). Dans les nerfs, la libération des dimères β-γ conduit à l'inhibition des canaux Ca2+ de type N et de type P/Q, à l'activation des canaux potassiques de type A et à redressement vers l'intérieur, et à l'activation de la protéine kinase activée par des agents mitogènes et de la kinase d'adhésion focale. En général, l'activation des récepteurs cannabinoïdes est inhibitrice, agissant comme un frein pour limiter l'excitation. La liaison des récepteurs cannabinoïdes aux inhibiteurs β est une étape clé de l'internalisation des récepteurs. Cependant, les inhibiteurs β sont également des transducteurs de signaux des voies de signalisation intracellulaires, telles que les kinases régulées par le signal extracellulaire et les kinases N-terminales JUN, dont on a découvert qu'elles médiaient certains des effets des cannabinoïdes endogènes. la voie de signalisation CB1 est régulée par la protéine 1a d'interaction des récepteurs cannabinoïdes, qui interagit avec les récepteurs couplés aux protéines G et les inhibiteurs β pour en modifier la fonction.

Le SCE est une cible thérapeutique potentielle. Compte tenu des études précliniques montrant les effets bénéfiques de l'ECS ou des cannabinoïdes, et des études in vivo portant sur la modification de la motilité gastro-intestinale, de la fonction de barrière, de l'inflammation de bas grade de la muqueuse et de la signalisation intestin-cerveau, l'ECS est une cible potentielle pour le traitement du SII et d'autres DGBI. Cette hypothèse est étayée par les premières observations des effets des cannabinoïdes associés au contrôle de la motricité gastro-intestinale et à la signalisation des peptides intestinaux chez l'homme.

Conclusion et perspectives :

La douleur fait partie du spectre des symptômes de nombreux DGBI et constitue un déterminant majeur de la gravité de la maladie et du comportement de recherche de soins. Dans le DGBI IBS le plus intensivement étudié, la douleur est un symptôme définissant la maladie dont la présence est associée à une hypersensibilité viscérale, une perte d'intégrité de la muqueuse et une hypo-activation immunitaire. Les traitements actuellement disponibles pour le syndrome du côlon irritable, bien qu'ayant des effets symptomatiques importants, sont moins efficaces pour contrôler la douleur abdominale et sont souvent moins efficaces que prévu. Un large groupe de médicaments conçus pour contrôler l'hypersensibilité viscérale a été évalué dans le cadre d'essais cliniques pour le traitement des douleurs du SCI, mais aucun n'a démontré une efficacité suffisante pour permettre un développement clinique complet.